世界最大肺癌会议传来喜讯，难治突变迎来突破性进展！

国际肺癌研究协会（IASLC）是唯一致力于肺癌研究的全球性组织。世界肺癌大会（WCLC）是IASLC主办的、世界上最大的、致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的会议。今年8月6日至9日，2022年WCLC正在维也纳举行。会议上除了报道了EGFR、MET靶向药疗效信息，在过往难以靶向治疗的KRAS G12突变也有多项突破性新进展被报道。

KRAS G12C突变

KRAS突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动基因突变，绝大多数发生在肺腺癌。KRAS突变在我国肺腺癌中占比约10%，在西方人种占比约30%，不同KRAS突变亚型中占比最高为G12C（40%）[1]。近年来KRAS G12C靶向药在临床研究中显示出了较好的疗效和安全性，首个口服KRAS G12C靶向药Sotorasib（索托拉西布）去年已被美国FDA批准上市，第二款KRAS G12C靶向药Adagrasib也于今年年初向美国FDA提交上市申请。今年WCLC既报道现有KRAS靶向药物的联合疗法疗效，也报道了包括国产药物在内的新型药物疗效。

Sotorasib联合靶向新药，缓解率暴升至75%

2022 AACR大会公布的Sotorasib的2年随访数据显示，随着患者评估人群的扩大，客观缓解率（ORR）达到了40.7%，其疗效相对于化疗而言有明显改善，但与EGFR靶向药60%-70%的ORR相比仍有提高空间，联合其他靶向药是提高ORR的可行策略。

大会报道了一项Sotorasib联合小分子SHP2抑制剂RMC-4630治疗KRAS G12C突变NSCLC和其他实体瘤患者的剂量递增临床研究[2]。

研究纳入21例患者，既往接受了二线治疗，其中包括11例NSCLC患者、6例结肠癌患者、4例其他实体肿瘤患者。10例患者既往接受过KRAS G12C靶向治疗，其中包括8例Sotorasib治疗、2例Adagrasib治疗。

结果，11例NSCLC患者中，3例（27%）有确认部分缓解（PR），其中2例在数据截止时仍在缓解；7例（64%）疾病控制（部分缓解+疾病稳定）。在接受两种最高剂量RMC-4630联合Sotorasib治疗的4例未经KARS靶向治疗的NSCLC患者中，3例（75%）患者的确认PR，其中2例仍在持续缓解，4例（100%）患者的疾病均得到控制。

1例NSCLC患者在既往Sotorasib治疗后疾病进展，联合RMC-4630治疗5.5个月后肿瘤缩小超过30%，在治疗6.9个月时疾病进展；1例卵巢癌患者的PR得到确认，肿瘤负荷减少81%；5/6的结肠癌患者实现了疾病控制，包括1例患者实现了26%的肿瘤负荷减少。

1例先前Sotorasib治疗耐药患者，联用RMC-4630后肿瘤再次缩小，之后疾病进展[LS1]（黄色曲线）[2]

安全性方面，没有任何患者出现≥4级治疗相关不良事件(TRAEs)。71%的患者出现任何级别的TRAEs：最常见的是外周水肿和局部水肿（33%）、腹泻（29%）和疲劳（14%）。3级TRAEs患者有6例（29%）（腹泻2例；腹水、AST升高、结肠炎、呼吸困难、高血压、胸腔积液各1例）。2例患者出现TRAEs导致RMC-4630停用（腹泻1例、腹水1例），1例患者出现TRAE导致RMC-4630和Sotorasib停用（AST升高）。

Sotorasib联合免疫治疗，肝毒性增加，疗效有待进一步研究

会议报道了Sotorasib联合免疫治疗的首份研究结果。名为CodeBreaK 100/101的1b研究探索Sotorasib联合帕博利珠单抗（K药）或阿替利珠单抗（T药）治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效与安全性[3]。研究分为12个剂量探索队列，患者分别接受了不同剂量的Sotorasib（120-960mg每天一次）与静脉滴注T药1200mg或K药200mg的联合治疗，免疫治疗药物每3周给药一次，直到无法耐受或疾病进展。一半的队列是引入队列，这些患者在第一剂免疫治疗药物前接受Sotorasib单药治疗21或42天，然后接受T药或K药联合Sotorasib。另一半为同步队列，Sotorasib一开始就和T药或K药联合用药。

研究纳入58例患者，中位随访12.8个月（范围：1.6, 29.9）。先前治疗线的中位数为1（范围0-7）；67% 的患者先前接受过免疫治疗。最常见的3-4级治疗相关不良事件(TRAE)是ALT和AST升高。在3-4级肝毒性TRAE患者中，25例患者中有22名(88%)首次出现在剂量限制性毒性评估期之外，提示有延迟毒性，大多数使用皮质类固醇治疗，97%的事件得到解决。肝毒性的发生率在未经免疫治疗和曾经免疫治疗的患者之间没有差异。没有发生致命的TRAE。与同步队列相比，3-4级TRAE和导致治疗中止的TRAE在引入队列中发生的频率较低。

在所有12个队列中，58例患者中有17例（ORR 29%；95%CI，0-67）确认部分缓解。在17例缓解患者中，中位缓解持续时间（DOR）为17.9个月（95%CI：1.5，23.4）。所有58例患者的中位总生存期OS为15.7个月（95% CI：9.8, 17.8）。

该研究显示将Sotorasib与免疫治疗联合使用导致3-4 级TRAE的发生率高于单一疗法，主要是肝酶升高。与同步队列相比，引入队列表现出持久的临床疗效，3-4级TRAE的发生率较低。因此正在开展的剂量扩展研究使用先行低剂量Sotorasib引入，然后将低剂量 Sotorasib与K药联合用于初治患者的方案。

图一 联合治疗的安全性和疗效汇总[3]

Lead-in为引入队列，Concerrent为同步队列IO为免疫治疗

国产新型KRAS靶向药D-1553，缓解率近40%，脑转移也有效

D-1553是由益方生物自主开发的一款新型，高效且口服的KRAS G12C靶向药。大会上陆舜教授报告了该药物I期剂量递增研究中的疗效与安全性[4]。

研究纳入79例KRAS G12C突变NSCLC患者，患者接受过中位数为2线（95% CI：1-7）的系统性抗癌治疗，其中42例患者（53.2%）接受了≥2线治疗。至数据截止时，中位随访时间为21.7周（95% CI：3-47）。

在所有79例患者中，53例患者（67.1%）仍在接受治疗，没有报告剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量。68例患者（86.1%)出现治疗相关不良事件（TRAE），其中大部分为1-2级。最常见（≥20%）的TRAE是AST升高、ALT升高、γ-谷氨酰转移酶升高，结合胆红素升高和贫血。未报告5级TRAE。

研究中全部剂量分组的73例患者可评估肿瘤反应，29例患者为部分缓解(PR)，38例患者疾病稳定（SD）；ORR和疾病控制率（DCR）分别为39.7%(29/73)和91.8%(67/73)。在基线时3例患者有可测量的脑转移病灶，结果这些患者1例PR和2例SD。尚未达到中位缓解持续时间（DoR），但在29例缓解患者中有25例(86.2%)患者仍在继续缓解，其中14例患者的DOR≥12周。无进展生存期也尚未达到，57(78.1%)例患者疾病仍未进展。

新型KRAS靶向药GDC-6036，缓解率近40%

GDC-6036是新型KRAS靶向药。大会报道了其I期研究中剂量递增组（NSCLC）和剂量扩增组（实体瘤）的安全性和疗效[5]。

37例经治的KRAS G12C突变NSCLC患者被纳入研究，其中27例为剂量递增组，10例为剂量扩展组。

剂量递增组中所有实体瘤患者均为未报告剂量限制性毒性。在所有NSCLC患者中，研究治疗的中位时间为3.5个月（范围：0-9.7个月），中位累积剂量强度为99%。17例NSCLC患者（46%）停止了研究治疗，其中12例患者因为疾病进展、3例患者因医生决定、1例患者因撤销协议，1例因腹泻不良事件。

报告≥20%的患者出现恶心、呕吐、腹泻和疲劳。GDC-6036相关的3级不良事件≥2例（5%），包括ALT/AST升高、腹泻；未出现GDC-6036相关的4-5级不良事件。

不良事件通过辅助措施得以控制。对于GDC-6036相关不良事件，13（35%）例患者需要进行剂量调整。在各剂量组NSCLC患者中未确认的ORR为43%（15/37），已确认的ORR为37%（13/37）。

EGFR突变

EGFR突变是中国肺腺癌患者中最常见的驱动基因突变。靶向治疗极大延长EGFR突变患者的生存期，然而耐药是始终困扰着患者的难题。为此本次大会有“克服EGFR抑制剂耐药“专题，报道了包括第四代靶向药物在内的新进展。四代靶向药我们将会以专题文章另行报道，这里先介绍其他克服耐药方案的新进展。

四药联手克制耐药，缓解率高达50%

Amivantamab是抗EGFR/MET的双靶单克隆抗体，先前的研究显示Amivantamab联合第三代EGFR靶向药拉泽替尼对耐药的难治性EGFR突变患者有一定的疗效，本次大会报道了Amivantamab+拉泽替尼+培美曲塞+卡铂的四药方案(LACP方案)治疗耐药的难治性EGFR突变的疗效和安全性[6]。这个方案中化疗药卡铂只使用4周期。

研究纳入20例难治性EGFR突变患者，患者先前接受过的治疗方案中位数为2（范围，1-3），先前使用的靶向药包括奥希替尼（n=14）、吉非替尼（n=3）和阿法替尼（n=3）。截止目前，在至少3个月的随访中，10例患者确认为部分缓解（PR）、7例患者疾病稳定（SD）、3例患者疾病进展。最常见的治疗相关不良事件是输液相关反应（73.3%）、中性粒细胞减少（66.7%）、皮疹（46.7%）、血小板减少（40.0%）、疲劳和恶心（各33.3%）。5例患者中止治疗，2例是因为化疗相关的严重不良事件，3例是因为疾病进展。

特泊替尼治疗MET外显子14（METex14）跳跃突变疗效确切，脑转有效

METex14跳跃突变在非小细胞肺癌中的发生率为3%～4%。作用于METex14跳跃突变的靶向药物包括克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼等。目前赛沃替尼已在国内上市，而卡马替尼、特泊替尼则在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区特定医疗机构应用于临床急需。本次会议报道了特泊替尼VISION研究最新疗效数据[7]。

特泊替尼的II期VISION研究包括A组（初步分析）和C组（确认分析），A组研究结果先前已有报道，会议报道了C组和A+C组的合并分析结果。

C组（N=161）的患者中位年龄为71.0岁（范围42-91），46.6%为男性，54.0%为白人，42.2%为亚裔，43.5%有吸烟史，75.2%为腺癌，74.5%ECOG PS评分为1，59.0%是初治(1L)。在C组中，ORR为 54.7%（46.6，62.5），中位缓解持续时间（mDOR）为20.8个月（12.6，未可评估），中位无进展生存期（mPFS）为13.8个月（10.4，未可评估）。不同治疗线的疗效稳健且持久，详见下表：

图二 特泊替尼疗效汇总[7]，1L代表一线治疗（初治）；2L代表二线治疗；T+代表肿瘤组织样本检出METex14跳跃突变阳性；ORR代表客观缓解率；mDOR代表中位缓解持续时间；mPFS代表中位无进展生存期；mOS代表中位总生存期

在A+C组中，43例脑转移患者可进行评估（1L，n=23；2L+，n=20）；30(69.8%)例患者曾接受过脑放疗或手术。颅内(i)疾病控制率为88.4%(74.9, 96.1)，iPFS为20.9个月(5.7,未可评估)，在仅有靶病灶的患者(n=15)中，iORR为66.7%(38.4, 88.2)，iDOR未可评估(0.9, ne)。在A+C组中，91.7%的患者（≥3级34.2%）发生了与治疗相关的不良事件（TRAE）；包括（≥15%）外周水肿（任何等级/≥3级：66.5%/10.9%）、恶心（23.3%/0.6%）、低白蛋白血症（23.0%/3.2%）、腹泻（22.4%/0.3%）、血肌酐升高（21.7%/0.6%）。14.7%的患者因 TRAE永久停药。

参考文献

1. 农靖颖, 李小雪, 姚舒洋, 等. KRAS突变非小细胞肺癌的生物学和治疗研究进展 [J] . 肿瘤研究与临床, 2021, 33(1): 69-73.

DOI: 10.3760/cma.j.cn115355-20200909-00514.

2. Bob T. Li, et al. OA03.03 - Sotorasib in Combination with RMC-4630, a SHP2 Inhibitor, in KRAS p.G12C-Mutated NSCLC and Other Solid Tumors.presented at WCLC 2022.

3. Gerald Falchook et al. OA03.06 - CodeBreaK 100/101: First Report of Safety/Efficacy of Sotorasib in Combination with Pembrolizumab or Atezolizumab in Advanced KRAS p.G12C NSCLC. Presented at WCLC 2022.

4. Hong Jian, et al. OA03.07 - Safety and Efficacy of D-1553 in Patients with KRAS G12C Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1 Trial.presented at WCLC 2022.

5. Manish Patel et al. OA03.04 - Phase I A Study to Evaluate GDC-6036 Monotherapy in Patients with Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) with KRAS G12C Mutation.presented at WCLC 2022.

6. Se-Hoon Lee et al. MA07.04 - Amivantamab and Lazertinib in Combination With Platinum-Based Chemotherapy in Relapsed/Refractory EGFR-mutant NSCLC. Presented at WCLC 2022.

7. Marina Chiara Garassino et al. OA03.05 - Tepotinib in Patients with MET Exon 14 (METex14) Skipping NSCLC: Primary Analysis of the Confirmatory VISION Cohort C. Presented at WCLC 2022.

文章来源：

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220810/content-1415759.html