五类肿瘤疫苗箭在弦上，开启肿瘤治疗新时代

近年来，肿瘤免疫治疗已成为消除恶性肿瘤的一种新方法。与其他类型的免疫疗法相比，新抗原疫苗作为一种新型的肿瘤免疫疗法，可以针对自体基因的突变，锁定最容易引发免疫反应的“靶点”，设计个性化肿瘤疫苗。优势在于靶向他们可以使患者的免疫系统攻击癌细胞，而不攻击健康细胞。肿瘤新抗原疫苗有多种实现形式，包括树突细胞（抗原呈递）、mRNA、多肽、DNA等。

·多肽疫苗：RFA后接种iNeo-Vac-P01，改善患者OS

2022年09月29日，纽安津生物在《Frontiers in Immunology》杂志发表了临床研究。结果显示，如果晚期泛肿瘤患者在接受iNeo-Vac-P01（肿瘤新生抗原个体化多肽疫苗）治疗前6个月内进行了局部射频消融治疗（RFA），则能够进一步改善肿瘤微环境并提升临床疗效。

基于肽的肿瘤疫苗机制在于，当癌细胞表达被宿主免疫系统识别的抗原，呈现在细胞表面来自该抗原/HLA I类复合物的肽，此时肿瘤疫苗就会引发抗原特异性C细胞毒性淋巴细胞通过T细胞受体（TCR）识别肽/ HLA I类复合物。

本研究招募了 28 名癌症患者，其中 10 名患者在接种疫苗前 6 个月内接受了 RFA 治疗（队列 1），18 名未接受过 RFA 治疗的患者（队列 2）。与队列 2 的患者相比，队列 1 的患者中位无进展生存期 (mPFS) 和中位总生存期 (mOS) 更长（分别为 4.42 和 20.18 个月对 2.82 和 10.94 个月）

为进一步评估iNeo-Vac-P01 的应用能否改善 RFA 治疗后患者的临床反应，本试验中接受 RFA 和 iNeo-Vac-P01 联合治疗的结直肠癌患者的 OS（RFA+Vac 结直肠癌）组）（n = 5）与同期接受RFA治疗的结直肠癌患者（RFA结直肠组）（n = 8）进行比较。RFA+Vac结直肠患者mOS为21.27个月（11.93-42.03个月），而RFA结直肠患者为11.55个月（2.53-18.03个月），说明RFA后接种iNeo-Vac-P01对改善结直肠癌的疗效患者的 OS。

iNeo-Vac-P01 疫苗接种后最常见的治疗相关毒性是疲劳、发烧和肌肉酸痛。没有报告与治疗相关的严重不良事件 (SAE) 或死亡。所有 AE 都是可逆的，无需特殊护理。这意味着新生抗原肿瘤疫苗与RFA连用可安全且有效提升肿瘤抑制作用。

乳腺癌GP2疫苗，5年随访无复发

在多肽疫苗领域曾诞生过一个令世人震惊的消息。在2020年乳腺癌年度大会上，公布了GP2疫苗的最新临床试验结果：所有接受GP2疫苗治疗的患者，5年随访，乳腺癌复发率为0%！

此项试验共纳入168例患者，该试验的主要目的是确定新型肿瘤疫苗HER2衍生肽GP2联合FDA批准的免疫佐剂GM-CSF是否会降低乳腺癌的复发率。研究纳入可手术的HER2阳性乳癌患者，术后随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用GM-CSF安慰剂。

结果表明：在5年的随访后，46例接受GP2+GM-CSF治疗的HER2+患者的5年DFS发生率为100%,无一复发，而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS（无病生存期）发生率为89.4%（95%CI:76.2，95.5%）（p=0.0338），GP2将5年生存率提高了近11%。Kaplan-Meier生存曲线图在乳癌患者中首次呈现出完美的一字线，相当于全部治愈！

GP2在无SAEs（严重不良事件）的情况下表现出良好的耐受性，并通过局部皮肤试验和免疫试验获得了强有力的免疫应答，这表明在PIS完成后6个月达到了免疫高峰。

NEO-PV-01与O药联用，一箭三雕

NEO-PV-01是 一种个体化新抗原疫苗，是根据每个患者的独特突变定制设计和制造的。其设计包括多达20种新抗原靶向肽，旨在产生抗肿瘤免疫应答，指导T细胞靶向患者肿瘤中的特定癌症新抗原。

在早期NEO-PV-01联合O药临床试验中黑色素瘤患者的ORR为47%、中位PFS未达到，12个月PFS率为56%；非小细胞肺癌（NSCLC）患者ORR为22%、中位PFS为5.6个月；膀胱癌患者ORR为24%、中位PFS为5.6个月。这一结果，揭示了癌症疫苗这一创新免疫治疗模式的潜力。

·DC细胞疫苗：Sipuleucel-T率先领跑肿瘤治疗性疫苗

DC细胞疫苗Sipuleucel-T是FDA批准的首款肿瘤治疗疫苗，是唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法，在最新公布的数据中显示，Sipuleucel-T可延长总生存期14.5个月，降低死亡风险45%。成为肿瘤疫苗领域的领跑者。

Neo-MoDC和PD-1相互增效，持久消退病变

在今年6月份，《Nature》子刊上发表了晚期胃癌患者接受新型树突疫苗Neo-MoDC和PD-1治疗实现完全和持久肿瘤消退的研究结果。DC细胞通过识别肿瘤细胞特异性抗原，将信号呈递给T细胞达到监测和杀灭肿瘤细胞的目的。

医生首先对患者肿瘤组织标本进行了全外显子测序，定制出她的专属个性化新抗原树突状细胞Neo-MoDC疫苗。最初将个性化Neo-MoDC疫苗单独皮下注射以启动T细胞，随诱导了T细胞应答，但肿瘤仍在进展。此后医生使用纳武利尤单抗与Neo-MoDC疫苗联合治疗。5天后，患者的CA-125 （癌症抗原125）水平从 596 迅速下降至 64 U/ml;2周后，恶性腹水消失，临床影像学检查显示转移性锁骨上淋巴结转移体积缩小约30%;2个月后，所有转移淋巴结均减小到 < 1cm，评估结果显示在淋巴结中达到完全缓解 (CR) ，卵巢转移病灶的长径减少了20%。

231天后，影像学检查显示所有病变均完全消退。联合治疗期间第389天CT扫描显示，卵巢转移癌也完全消失。

此项结果表明，新抗原疫苗Neo-MoDC 和 PD-1 在联合治疗中可能会相互增效，这也为转移性胃癌和其他癌肿提供了全新的免疫治疗方案。

·DNA肿瘤疫苗

DNA肿瘤疫苗是指编码了的肿瘤抗原DNA与佐剂混合之后，通过静脉注射、肌肉注射等方式直接投递到人体。DC细胞获取到这些DNA后，需要根据序列进行转录和翻译进而将抗原呈递给T细胞，最终产生抗肿瘤免疫。

2020年神经肿瘤学会（SNO）年会上，Inovio公布了两种DNA药物，INO-5401（编码hTERT、WT1和PSMA）和INO-9012（编码IL-12），联合Cemiplimab（PD-1抑制剂）治疗新诊断胶质母细胞瘤（GBM）的临床结果，这种新型联合治疗方案在大多数患者中表现出了良好的免疫原性和耐受性。

INO-5151是INO-5150（编码PSA和PSMA）和NO-9012（编码IL-12）的组合制剂，正被开发用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

除此之外，Inovio还有多个人乳头瘤病毒（HPV）靶向项目，正被开发用于治疗HPV相关疾病。先导产品VGX-3100在2b期临床试验中，消除了近50%女性的高度不典型增生以及80%高度不典型增生患者的HPV感染，目前已进入癌前宫颈发育不良3期临床试验。

·RNA肿瘤疫苗

随着新型冠状病毒mRNA疫苗的研发成功，逐渐受到社会各界的认同和追捧，也渐渐走向了个性化免疫细胞疗法的平台，致力于治疗多种实体肿瘤。

在癌症疫苗种，Moderna有两款值得注意的个体化癌症疫苗。先导产品mRNA-4157，能够编码高达34种新生抗原，在1期临床试验中联用帕博利珠单抗治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，总缓解率（ORR）达到50%、中位无进展生存期（mPFS）为9.8个月VS帕博利珠单抗单药治疗既往数据：ORR 14.6%、mPFS 2.0个月），显示出巨大的治疗潜力，2期临床试验正进行中。mRNA-5671是针对KRAS突变的个体化肿瘤疫苗，目前已经进入目前已经进入1期临床试验，在多种存在KRAS突变的实体瘤患者中进行。

CureVac的先导产品CV8102是一款基于非编码单链RNA的TLR7/8和RIG-1激动剂，虽然其临床管线中也有靶向肿瘤相关抗原和新生抗原的癌症疫苗，但都尚处于临床前开发阶段，未披露具体的信息。

·新表位疫苗Tedopi，Ⅲ期临床试验获成功

Tedopi（OSE-2101）也是一种癌症疫苗，特殊之处在于它是一种新表位疫苗，通过选择在多种肿瘤类型中发现的表达良好的抗原决定簇，使用靶向方法来对抗肿瘤异质性。

在继往III期的Atlante-1临床研究中，纳入了经治的晚期NSCLC患者，按2:1随机分为Tedopi组或化疗组（培美曲塞或多西他赛）。结果显示，在Tedopi组的63例患者中，29例患者至少存活12个月，12个月生存率为46%，高于预先规定的25%。观察到的46%的存活率也高于方案中的替代效果假设的40%的存活率。对比化疗组，36例患者中有13例患者至少存活12个月，相当于12个月生存率为36%。

且在一项真实治疗案例中，晚期肺癌患者在经过5次疫苗注射之后，肿瘤迅速缩小（从39毫米降至23毫米），无进展生存期为4.2个月。

小结：

随着对肿瘤和免疫相互作用机制的深入探索，肿瘤新抗原疫苗即将拉开精准治疗的序幕。虽然在研发和应用的路途上异常艰辛，但随着对新抗原研究的持续深入和DC细胞、DNA、RNA等疫苗的不断尝试后获得的积极反馈，相信在不久的未来定会为肿瘤患者传达精准免疫的好消息。

来源链接：

https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=d8c7e4394932