重建免疫先从饮食、营养开始2

在上期的分享中，我们了解到，大多数肿瘤患者都或多或少存在着营养不良的问题。那么，本期分享，我们就来剖析，营养不良究竟会对我们的免疫系统造成多少影响？

我们都知道，细胞只有获得了所需营养后，机体才能维持良好状态，从而使得人体新陈代谢得到改善。

我们的免疫系统同样也是如此，它自然而然也需要大量的营养物质来维持功能运转。一方面，免疫系统需要各类营养物质来创造更多的免疫细胞，另一方面，这支免疫大军作战能力强不强就看粮草是否充足。

客观来说，人体的免疫系统需要合成抗体、补体必需的蛋白质成分，创造免疫细胞、组织必需的脂肪成分，以及维生素C、β-胡萝卜素、维生素A、维生素E、维生素D、维生素B6、微量元素锌、硒和铁等多种营养素，缺乏这些基础营养素都会使我们的免疫系统处于饥饿状态。

设想一下，咱们自己饿了，就会头昏眼花，那免疫细胞饿了，他们的识别能力、反应能力、调节能力、记忆能力都会受到巨大影响，便丧失很大的一部分作战能力。

而肿瘤本身作为一种消耗性疾病，肿瘤细胞无时无刻不在与正常细胞竞争营养物质。即使患者热量营养素摄入不足，肿瘤组织细胞仍可以以“掠夺方式”分解利用身体的肌肉、脂肪组织和糖原等营养物质，以供应不停生长的肿瘤组织细胞。

我们每天所吃的食物是有限的，大多数肿瘤患者由于各种肿瘤本身或治疗带来的各种因素，已然处于营养不良的境地。而在这有限的营养摄入中， 依然不得不分出一大部分供给肿瘤细胞，那我们身体内的免疫细胞可以享受到的营养物质便更加稀少，这不仅不利于免疫细胞的合成，不利于维持免疫细胞活性，更不利于提高免疫细胞的能力。

科学研究证实也是如此，在肿瘤微环境中，由于与肿瘤细胞进行营养物质的竞争，使得肿瘤浸润免疫细胞的功能受到抑制。

免疫细胞不仅要与肿瘤细胞竞争营养，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）作为肿瘤微环境中的重要组成部分，能通过分泌多种生物信息与肿瘤微环境中各组成成分之间交互对话，从而影响肿瘤的发展。肿瘤微环境中的免疫细胞因营养物质竞争性消耗导致能量失衡，从而影响其发挥抗肿瘤免疫功能。

肿瘤细胞既可利用糖酵解方式，又可利用氧化磷酸化（OXPHOS）方式功能。但肿瘤细胞无论使用何种方式供能都可造成T细胞杀伤肿瘤细胞的作用受抑制。即使当肿瘤细胞处于静止期时，虽然对代谢营养物质需求量降低，由于肿瘤抗原表达水平高于阈值时才能引起T细胞应答，肿瘤细胞可通过使肿瘤抗原表达水平低于阈值而逃避免疫监视，T细胞仍然不能有效发挥杀伤肿瘤的功能。

除此之外，肿瘤患者营养物质存在代谢异常问题，这也会对免疫系统产生影响。

营养代谢是指三大营养物质在体内代谢过程中所伴随的能量产生和利用的过程。机体在不同的生理或理状态下营养代谢的特点有所不同，受肿瘤本身的影响，机体对肿瘤的影响使得肿瘤宿主的营养代谢从机体宏观上具有一定的特殊性。表现为静息能量代谢(rsigenegyepnure，REE) 增加，胰岛素抵抗和葡萄糖利用障碍，肌肉蛋白质合成减少和分解增加，外源性脂肪利用率降低以及内源性脂肪动员增加。

REE是指机体禁食3~4小时，安静休息状态下的能量消耗， 约占总能量的60%~70%。肿瘤患者耗能增加，使REE增加。尽管不同肿瘤患者的REE差异非常大，但是肿瘤患者的平均REE水平>110%，提示肿瘤患者整体上处于高代谢状态。

生理条件下，REE升高会引起摄食量增多，以满足机体的能量需求。然而，对于肿瘤患者而言，REE与摄食量之间的反馈调节机制丧失，导致其摄食量没有随着REE的升高而增加，或者没有增加到应有水平，从而造成巨大的能量差，进而导致营养不良。营养不良所致的细胞更新率和蛋白质合成率下降是引起宿主免疫功能缺陷的最重要因素。可表现为免疫预防功能异常、免疫稳定功能失调、免疫监视功能下降。

肿瘤患者糖代谢异常主要表现为一定程度的胰岛素抵抗和葡萄糖利用障碍。

肿瘤细胞的糖酵解可以通过多种途径影响免疫信号通路和宿主的免疫功能。首先，有研究表明，活化的T细胞需通过有氧糖酵解维持细胞生长、增殖和免疫效应功能，糖酵解代谢中间产物磷酸烯醇式丙酮酸(phosphenolpyruvate， PEP) 可提高细胞内钙离子信号， 促进活化T细胞核因子(nuelearfactorofacliatedT cel， NFAT) 的活化。由于肿瘤细胞的糖代谢竞争，肿瘤微环境中葡萄糖浓度降低，T细胞的有氧糖酵解受到限制，因缺乏代谢中间产物PEP的作用， T细胞内钙离子信号降低，核NFAT活化减弱，导致了有缺陷的T细胞大量活化。

另外， 有研究证实， 3-磷酸甘油醛脱氢酶(glyceraldehyde-phosphate dehydrogenase，GAPDH) 除了可作为糖酵解酶之外，还可作为RNA结合蛋白，抑制包括T细胞IFN-γ和IL-2在内的蛋白翻译，导致T细胞功能障碍，从而影响了宿主的免疫功能。

简单来说，这就是肿瘤细胞的糖代谢竞争，影响了肿瘤微环境，使得T细胞不能很好地生长，变得有缺陷，发挥不了该有的效果。这就像把一条淡水鱼放入海水中一样，虽然海水也是水，但淡水鱼适应不了海水的浓度，它是不能生存的。

蛋白质代谢异常或者说氨基酸代谢异常主要表现为肌肉蛋白质合成减少和分解增加，蛋白转化率升高，低蛋白血症，氨基酸代谢谱异常和负氮平衡。氨基酸对于免疫细胞的生物合成至关重要，包括蛋白质的合成和核苷酸的合成。

此外，氨基酸还可以直接代谢产生免疫调节分子，如一氧化氮。谷氨酰胺、蛋氨酸、色氨酸、精氨酸、亮氨酸对宿主的免疫细胞，特别是淋巴细胞的营养代谢至关重要。肿瘤宿主由于肿瘤细胞的代谢消耗，可导致上述氨基酸缺乏，从而使免疫激活反应受损。谷氨酰胺缺乏可严重影响淋巴细胞和胸腺细胞的功能，上述两种细胞活化时对谷氨酰胺的消耗率甚至高于葡萄糖，丝裂源诱导的T细胞的增殖及细胞因子的产生均要求有高浓度的谷氨酰胺。

而色氨酸对免疫功能的影响主要表现在两方面：一是肿瘤细胞自身可表达吲哚胺-2，3-双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase， IDO) ，IDO是除肝脏外唯一可催化色氨酸沿犬尿酸途径分解代谢的限速酶，可导致色氨酸耗竭。T淋巴细胞对色氨酸的缺乏极度敏感，可使其阻滞于细胞周期G1期， 同时色氨酸不足还可引起mTOR细胞通路失活，T细胞糖酵解能力下降，阻止T细胞的增殖；二是肿瘤细胞消耗色氨酸后的代谢产物，如3-羟基喹啉酸，可诱导T细胞的凋亡。

此外，氨基酸除了作为营养物质之外， 某些氨基酸还是重要的信号分子， 一些重要的免疫应答信号通路，如mTORC1、CMYC、GCN 2，对氨基酸水平变化非常的敏感， 肿瘤宿主的氨基酸谱的变化同样可以导致免疫功能的异常。

肿瘤患者脂代谢异常主要改变是血清游离脂肪酸开高，外源性脂肪利用率降低以及内源性脂肪动员增加。正常人群能量代谢主要依靠糖代谢供能 ，不动用脂肪分解，而肿瘤可产生一系列分解脂类的活性因子， 包括炎症因子(如TNF-α) 、激素敏感脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL) 、脂肪动员因子(lipid-mobilizing factor， LMF/ZAG) 和糖皮质激素等， 这些分子在肿瘤早期就存在，所以脂代谢异常是肿瘤早期改变之一，宿主在体质量丢失前就已存在内源性脂肪动员，游离脂肪酸增加现象。

正常情况下，体内调节脂肪代谢的酶有两种：即HSL和脂蛋白脂肪酶(lipoproteinlipase， LPL) 。HSL是脂肪细胞内使甘油三酯水解为甘油和游离脂肪酸的限速酶。Taylor等研究表明， 卵巢癌患者HSL的活性增强， 为正常人的2.3倍， 提示HSL可能是卵巢癌患者脂类代谢紊乱的主要原因。LPL主要催化乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的甘油三酯水解生成脂肪酸和单酰甘油。肿瘤患者体质量丢失程度与LPL活性下降程度呈正相关， 如肺癌患者LPL活性下降， 体质量丢失较明显； 而乳腺癌患者LPL水平基本正常， 体质量丢失相对于其他肿瘤最不明显。

肿瘤宿主的血清游离脂肪酸升高，游离脂肪酸除了可以作为营养物质外，还可以作为G蛋白偶联受体(g protein coupled receptors， GPCR) 的配体， 许多免疫细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞、树突状细胞已被证实表达游离脂肪酸的GPCR受体。这些受体可根据脂肪酸的碳原子数分为短链、中链、长链脂肪酸受体。其中，短链脂肪酸主要包括醋酸、丙酸、异丁酸、丁酸、异戊酸、戊酸。丁酸和丙酸可促进Treg细胞FoxP3位点的乙酰化作用， 诱导FoxP3蛋白的表达。而FoxP3是Treg细胞发育和发挥免疫抑制功能的关键转录因子。

综上所讲，一旦营养不良，我们的免疫大军就会缺乏足够的粮草供给，就容易萎靡不振，免疫活性水平也难以提高。可以说，免疫细胞在与肿瘤细胞的战争中，营养是决定这场战争胜负的关键之一。

为了赢得这场战争的胜利，我们不仅要确保自身机体需要的基础营养供给充足，还需要一些特殊的精准营养予以保证，这样才能保障我们的免疫活性水平处于较高的水平。

参考文献：

1. 石汉平，崔久嵬. 肿瘤免疫营养[M]. 北京：人民卫生出版社. 2018.

2. 石汉平，凌文华，李薇. 肿瘤营养学[M]. 北京：人民卫生出版社. 2012.