研究前沿 | 灰树花等菌物多糖的免疫调节作用研究进展

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PART.01
菌物多糖对细胞因子和其他相关分子的影响
PART.02
菌物多糖对MAPK和NF-kB信号通路的影响
PART.03
菌物多糖对氧化应激的影响
PART.04
菌物多糖对模式识别受体（PRRs）的影响
PART.05
结构—免疫调节活性关系
Introduction
免疫反应作为一个重要的生理过程，可以识别和破坏外来的有害物质或生物体以预防疾病，其中巨噬细胞在吞噬、细胞毒性和细胞内杀伤活动中起着重要作用。一旦被激活，巨噬细胞可以直接通过吞噬作用抵抗病原体，也可以通过产生相关因子，包括一氧化氮（NO）、白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和活性氧（ROS）间接抵抗病原体。其作用机制与丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）和核因子κB（NF-κB）通过模式识别受体（PRRs）有关。此外，它还可以通过氧化应激和淋巴细胞发挥免疫调节的作用。目前，菌物因其营养和药用价值及其生物活性成分，特别是其免疫调节活性，已经受到越来越多的关注。　
菌物也叫食药用菌，俗称蘑菇，有650种已被报道具有药用价值。菌物含有多种生物活性成分，包括多糖、活性蛋白、苷类、生物碱、挥发性油类、酚类、酮类和有机酸，显示出免疫调节、抗肿瘤、抗低血糖的活性。多糖作为蘑菇的主要生物活性物质，表现出抗肿瘤、抗炎、免疫调节、抗糖尿病、改善功能性便秘等活性，其中免疫调节活性越来越受到关注。

日前，在《食品科学杂志》发表的一篇综述中， 对菌物多糖的免疫调节作用机制进行了总结。此外，还讨论了结构与免疫调节活性之间的关系。　
菌物多糖免疫调节机制
01菌物多糖对细胞因子和其他相关分子的影响
菌物多糖通过调节RAW264.7巨噬细胞中的细胞因子和其他因子发挥免疫调节作用。
例如，银耳多糖通过增加诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）、IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA表达，刺激NO、IL-6、IL-1β和TNF-α的产生。
从金针菇中分离出的两种多糖FVPB1和FVP2增加了NO、TNF-α、IL-6或IFN-γ的浓度。从卷边网褶菌中提取的多糖PIP2-1明显增加了TNF-α和IL-6的释放。
从香菇中提取的多糖LEPs能诱导RAW264.7细胞分泌NO、TNF-α和IL-6。从桦褐孔菌中分离出的多糖IP3a促进了IL-2、IL-6、IL-12和TNF-α的分泌。
分离自灰树花的多糖GP11通过刺激iNOS和TNF-α的mRNA表达，促进了NO、TNF-α和IL-1β的产生。从灰树花子实体中分离出的多糖GFP增加了TNF-α、IL-6和IFN-γ的水平，同时也增加了MIP-1β、MIP-1α和MIP-2的水平。此外，从富含硒的灰树花中分离出来的富硒多糖（Se-GP11）相对提高了TNF-α和IL-2的水平，并促进NO的产生。
从猴头菇中获得的β-D-葡聚糖H6PC20能增强THP-1巨噬细胞分泌的IL-6、TNF-α和IL-1β的表达。此外，多糖HEP-S还能增加脾脏淋巴细胞中IL-2、IL-4和IFN-γ的分泌。灵芝多糖GL-PS增加了大鼠血清中IL-2、TNF-α和IFN-γ的浓度。
表1 菌物多糖对细胞因子和其他相关分子的影响

02菌物多糖对MAPK和NF-kB信号通路的影响
菌物多糖通过NF-κB和MAPKs信号途径调节细胞因子和其他因子。
来自侧耳的多糖EPA-1通过NF-κB/MAPK信号途径明显诱导NO、IL-6、TNF-α和IL-1的释放。HEP通过巨噬细胞的吞噬作用和NK细胞的活性增强了小鼠的先天免疫反应，并通过增强细胞介导和体液免疫促进了适应性免疫反应，上调了固有层中分泌性免疫球蛋白A（SIgA）的分泌，这与MAPK和蛋白激酶B（AKT）信号通路有关。PSG-1通过Ca2+/CaN和MAPK途径提高IL-2、IFN-γ和IL-12的水平。

从双孢蘑菇中获得的一种葡萄糖醛酸，可以通过增加ERK1/2和IκB-α磷酸化水平激活ERK/MAPK和IκB/NF-κB途径，从而增加NO的产生，促进IL-6、IL-1β和TNF-α、iNOS和环氧化酶-2（COX-2）的表达。蛹虫草多糖CMP-III可以通过MAPKs/NF-κB信号通路增加巨噬细胞的吞噬作用和因子分泌。
表2 菌物多糖对MAPK和NF-κB信号通路的影响

03菌物多糖对氧化应激的影响
氧化应激与异常的免疫反应有关。根据氧化-炎症理论，由于氧化剂是炎症因子，氧化剂的过度产生因其炎症反应。氧化应激导致免疫细胞功能下降。

一些多糖通过保护身体不受氧化应激的影响来增强免疫功能。在脾脏和胸腺免疫抑制的小鼠中，灵芝多糖PSG-1通过调节ROS的产生和细胞凋亡来改善免疫功能紊乱。蛹虫草多糖（CMP）改善了小鼠的免疫功能，这与保护小鼠免受氧化应激有关。
核因子-红细胞2号相关因子2（Nrf2）信号通路参与调控炎症和免疫反应。Nrf2调节抗氧化剂，消除多余的ROS。研究证实，虎掌菌多糖SIPS作用于Nrf2介导的氧化应激，有效逆转环磷酰胺（CTX）引起的免疫抑制。
图1 菌物多糖抗氧化应激的相关机制

04菌物多糖对模式识别受体（PRRs）的影响
在大多数情况下，大分子多糖因其分子质量大而不能直接进入细胞，但多糖可以识别PRRs而进入细胞。PRRs包括β-葡聚糖受体、dectin-1受体、甘露糖受体（MR）、3型补体受体（CR-3）和toll样受体（TLRs），通过结合多糖激活巨噬细胞。TLRs是巨噬细胞中重要的PRRs之一。其中，TLR2和TLR4参与识别广泛的病原体相关分子模式。　
表3 菌物多糖对PRR的影响

菌物多糖可以通过PRRs激活巨噬细胞，从而激活NF-κB、MAPKs和其他信号途径，并进一步调节细胞因子和其他因子。

例如，HEP-S激活相应的mRNA和蛋白表达，释放NO和IL-6，以及涉及到TLR2膜受体的TNF-α。蜜环菌多糖AAMP-A70通过NF-κB/MAPK信号途径和TLR2受体激活巨噬细胞，增加NO、ROS、TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌。CMPB90-1激活TLR2、MAPK/NF-κB途径，促进淋巴细胞分泌NO、TNF-α和IL-2，上调T细胞亚群，增强巨噬细胞的吞噬能力并诱导M1。GP11作用于TLR-4途径，刺激NO和炎症因子的释放和mRNA表达。
姬松茸多糖刺激TLR4/髓样分化88（MyD88）和TLR4/含TIR域的适配器诱导干扰素-β（TRIF）途径，诱发炎症因子和COX-2的分泌。竹荪多糖DIP通过TLR4/NF-κB信号通路增加相关因子的mRNA表达水平，诱导NO、IL-1β、IL-6和TNF-α的产生。
从长根奥德菇中分离出的多糖CRP通过TLR4激活小鼠巨噬细胞，并诱导释放NO、iNOS和炎症因子。来自珍稀菌金福菇的葡聚糖TLH-3通过TLR-4激活IκB-α-NF-κB途径，增加NO、IL-6和TNF-α的分泌。分离自裂褶菌的多糖F2通过作用于CR-3和TLR-4激活NF-κB/MAPK途径，此外，通过提高相关mRNA的表达水平产生了大量的NO和其他细胞因子。
图2 通过TLR-2和TLR-4的NF-κB和MAPK信号途径

05多结构——免疫调节活性关键
多糖的免疫调节活性受其分子量、单糖组成、 α/ β-构型、构象、糖苷键、分化度、侧链长度等影响。　
多糖在溶液中具有不同的链构象，包括随机卷曲、双链或三链、杆状和球状。其中，多糖在三螺旋状态下的活性更高。研究发现，多糖GLP-1是D-半乳糖，具有灵活的随机线性构象。均质β-D-葡聚糖GLP-2是球形构象，但GLP-1对脾脏和胸腺有更好的保护作用，可以促进造血功能，提高血清中IgA的水平。

同时，构象随着分子量的变化而变化。一般来说，分子量已被认为是免疫调节活性的一个关键参数。从表2可以看出，从菌物中分离出的具有免疫调节活性的多糖，大部分多糖的分子量都大于104 Da，有些甚至高于107 Da，但也有一些多糖的分子量小于104 Da。
此外，多糖和多糖—蛋白质复合物表现出不同的免疫调节活性。例如，研究发现，从多孔菌中获得的多糖-蛋白质复合物（PRW）对人单核细胞THP-1和骨髓树突状细胞的免疫调节活性比碱溶多糖（mPRSon）更强，富含异聚糖和蛋白质的高分子量蘑菇菌核多糖比纯同聚糖的免疫活性更强。　

糖苷键的类型和位置对多糖的免疫调节活性有影响。先前的研究表明，一些α-葡聚糖是由高(1→6)-α-支链(1→4)-α-葡聚糖组成，显示出免疫调节活性。例如，以(1→4)-α-D-葡聚糖为骨架的黑木耳外多糖具有潜在的免疫调节作用。此外，β-(1→3)、(1→6)糖苷键可以增强免疫调节作用。来自香菇的(1→6)-β-D-葡聚糖能激活巨噬细胞，增加NO和ROS的释放。
Conclusion
菌物多糖的免疫调节活性已经引起了广泛的关注。多糖可以通过识别相应的膜受体来激活相应的信号通路，从而刺激相关因子的释放，起到免疫调节的作用。此外，多糖还可以通过作用于肠道微生物和免疫器官来调节免疫活动。
图3 菌物多糖的免疫调节作用

根据结构—活性关系的分析，多糖的结构影响免疫调节活性。目前，由于多糖结构和成分的复杂性，完整的结构很难确定。因此，结构—活性关系无法完全确定。大多数关于免疫调节活性的研究报告都是在体内或体外进行的，这不能完全反映多糖在人体中的实际作用。因此，多糖在人体中的作用机制和应用还有待进一步研究。
来源：食品科学杂志

文章来源：

https://mp.weixin.qq.com/s/I1wbqPUMjl5sPwObBxVPow