结直肠癌靶向及免疫药物大盘点，精准治疗时代来了！

结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，此前我国调查的数据显示，约83%的结直肠癌患者确诊时已经发展至中晚期，药物治疗十分关键。近年来，靶向治疗以势如破竹的姿态成为恶性肿瘤治疗的重要方法，靶向药物种类繁多，截止到目前，美国FDA共批准了11款精准治疗药物，其中有8款为靶向治疗药物（分别为EGFR、VEGF、BRAF等），3款为免疫治疗药物。那么到底这些药物该如何选择？小编带你梳理一下。

结直肠癌靶向药物名称及靶点

一、EGFR

表皮生长因子受体 （EGFR）发生在约10％的结肠癌中，最常见于左侧。

1、西妥昔单抗（爱必妥 Cetuximab Erbitux )

作用靶点：EGFR

适应症：

依立替康(irinotecan) 单独用药或依立替康与其他化疗药物联用效果不佳的晚期结直肠癌患者，可联合应用西妥昔单抗和依立替康；

不能耐受依立替康的患者可单独应用西妥昔单抗。

药品信息：美国食品与药品监督管理局（FDA）在2004年首次批准Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）治疗其他治疗失败的表达EGFR的晚期结直肠癌患者；2009年NCCN结直肠癌指南中建议RAS野生型晚期转移性结直肠癌患者一线治疗可以选择西妥昔单抗联合化疗。

2、帕尼单抗（panitumumab Vectibix）

作用靶点：EGFR

适应症：

含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案后病情仍然进展或转移的EGFR过表达的结直肠癌；

联合FOLFOX 方案用于 Kras 野生型 mCRC 患者的一线治疗。

药品信息：2006年，FDA批准Vectibix（panitumumab，帕尼单抗）单药治疗表达EGFR、既往含氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗方案失败的转移性结直肠癌。2014年，FDA扩大适应症，批准Vectibix联合FOLFOX方案一线治疗表达野生型KRAS（外显子2）的转移性结直肠癌；2017年美国FDA再次扩大其适应症，批准Vectibix治疗表达野生型RAS（KRAS和NRAS都表达野生型）的转移性结直肠癌。

二、VEGF

肿瘤组织的增生需要在其周边形成大量新的血管来运输氧气和营养。这一过程通过肿瘤通过人血管内皮生长因子（EGFR）来实现，抗血管生成药物就是抑制人血管内皮生长因子的活性，进而抑制肿瘤的增生。

3、贝伐单抗（Bevacizumab，安维汀，Avastin）

作用靶点：VEGF

适应症：贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案作为晚期结直肠癌的一线治疗。

药品详情：2004年2月26日获得FDA的批准，贝伐单抗（Avastin®，罗氏制药）是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。2006 年美国FDA批准贝伐单抗与 FOLFOX4（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）联合使用转移性结肠癌或直肠癌的一线治疗。贝伐单抗一种重组的人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，其可与VEGF结合，阻止血管生成。多项试验表明，贝伐单抗可显著改善患者生存质量，提高患者的无进展生存期（PFS）。需要注意的是，贝伐单抗一般对携带高表达EGFR肿瘤的患者更有效。

4、雷莫芦单抗 （Cyramza，Ramucirumab）

作用靶点：VEGFR2

适应症：与FOLFIRI方案联合使用，用于治疗在使用贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶治疗期间或治疗之后有疾病进展的转移性结直肠癌患者。

药品详情：2015年4月24日，FDA批准雷莫芦单抗与FOLFIRI方案联合使用，用于治疗在使用贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶治疗期间或治疗之后有疾病进展的转移性结直肠癌患者。Cyramza 是一种单克隆抗体药物，主要通过和血管内皮生长因子受体（VEGFR2）结合。由于肿瘤组织的增大都会经历 angiogenesis 的过程，即在肿瘤组织周边形成新生血管来给肿瘤细胞运输营养。所以 Cyramza 对于大多数肺癌患者都是一种可以选择的药物。因此抑制这一过程可以抑制大多肿瘤的增殖。参见下图：

5、瑞戈非尼（regorafenib）

作用靶点：多靶点

适应症：既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC)患者

药品信息：瑞格菲尼是一种新型的多激酶抑制剂，阻断促进肿瘤生长的多种酶。它通过抑制 VEGFR2-TIE2的活性来抑制肿瘤周边血管生成，也就抑制了肿瘤的营养供给，进而实现缩小肿瘤，并且控制肿瘤进展。2012年，FDA批准口服药Regorafenib治疗转移性结直肠癌，具体适应症为先前经基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗、抗VEGF治疗及抗EGFR治疗（若为KRAS野生型）的转移性结直肠癌（CRC）。2017年5月，我国CFDA也已经批准瑞戈非尼上市。

6、阿柏西普（Zaltrap ziv-aflibercept）

作用靶点：VEGFA/B

适应症：与FOLFIRI 一起用于治疗已经转移（扩散到身体其他部位）的结直肠癌。用于其他化疗后病情未好转的患者。

药品信息：阿柏西普于2012年被美国FDA批准治疗晚期结直肠癌，它是一种嵌合蛋白药物，通过抑制人血管内皮生长因子VEGF来限制肿瘤营养供给，进而抑制肿瘤增殖。

7、呋喹替尼（Fruquintinib）

作用靶点：VEGFR1/2/3

适应症：用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂 和伊立替康 为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子 （VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。

药品信息：2020年，美国食品药品管理局（FDA）已授予Fruquintinib（呋喹替尼）治疗转移性结肠直肠癌（mCRC）患者的快速通道称号。这些患者之前已接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化学疗法，以及抗血管内皮生长因子（VEGF）生物疗法。

三、BRAF V600E

7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变。BRAF V600E 突变属于 BRAF 激活突变，是 BRAF 比例最高的变异形式。具有独特的临床特征：

• 主要出现在右半结肠；

• dMMR比例高，达到20％; 

• BRAF V600E突变预后差；

• 不典型的转移模式；

具有BRAF突变基因的患者通常预后较差，一些新的精确抗癌药物已被证明可以使生存时间加倍。

8、康奈非尼（encorafenib）

作用靶点：BRAF V600E

适应症：携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。这些患者已经接受过一种或两种前期疗法。

药品信息：2020年4月8日，FDA批准Braftovi®（encorafenib，康奈非尼）和Erbitux®（cetuximab，西妥昔单抗）联合用药方案，这是FDA批准的针对携带BRAF基因突变mCRC患者的首个靶向疗法。

四、PD-1/L1

9、keytruda（Pembrolizumab，派姆单抗）

作用靶点：PD-1

适应症：一线治疗无法切除或转移性微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌的患者癌症

药品详情：2020年6月29日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用派姆单抗（KEYTRUDA，Merck&Co）一线治疗无法切除或转移性微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌的患者癌症。

10、欧狄沃（Opdivo，nivolumab）

作用靶点：PD-1

适应症：铂类化疗后进展的微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）成人或儿童（≥12岁）转移性结直肠癌（mCRC）患者。

药品详情：2017年8月，FDA加速批准静脉输注Nivolumab用于氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗后疾病进展的高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）成人或儿童（≥12岁）转移性结直肠癌（mCRC）患者。

五、CTLA-4

11、Ipilimumab +nivolumab

作用靶点：PD-L1

适应症：ipilimumab（伊匹单抗）与nivolumab（纳武单抗）联合用于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的转移性结直肠癌（mCRC）患者

药品详情：2018年7月10日，FDA加速批准ipilimumab（伊匹单抗）与nivolumab（纳武单抗）联合用于治疗12岁及以上、微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）、使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

结直肠癌靶向治疗最新进展

除了以上已被美国FDA批准的靶向疗法，研究人员还发现，Braftovi（encorafenib）+Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）+MEK抑制剂Mektovi（binimetinib）的三药联合方案治疗转移性结直肠癌的效果显著，与采用伊立替康联合西妥昔单抗的方案相比，显著延长生存期。

另外，针对结直肠癌KRAS突变的治疗也有了新突破，世界首款KRAS靶向药Lumakras（sotorasib）在结直肠癌治疗领域也具有显著的效果。Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示，Lumakras（sotorasib）治疗KRAS G12C突变型结直肠癌患者，疾病控制率达到了76.2%，且绝大多数患者对于治疗的耐受性良好。

文章来源：https://www.medsci.cn/article/show_article.do;jsessionid=C630BD19A01BB19030CD4F02F2E43E96?id=5546e280142e