幽门螺杆菌研究获重大突破！这种美容因子竟是致癌帮凶

今年的5月29日是第18个“世界肠道健康日”，自2005年来世界胃肠病学组织（WGO）将每年的5月29日定为世界肠道健康日，旨在提醒人们注意肠道发出的警示，注意身体健康。

40年前的一天，一位来自澳大利亚的年轻医生在工作之余拿起一瓶“饮料”一饮而尽。随后几天，恶心、呕吐、胃部灼痛的症状让他苦不堪言，但同时也让他欣喜若狂。

2005年，已年过半百的马歇尔被授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他发现了胃溃疡的元凶——幽门螺杆菌。而当年他以身试毒的故事也不胫而走，至今被医学界广为传颂。

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幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp），现已证实是消化性溃疡的始作俑者，同时也被视作胃癌的重要致病因素。据研究统计，我国Hp感染率约为60%，70岁以上的老年人感染率达80%。

然而，Hp导致胃癌的机制一直困扰着科学家。近期发表在《Gastroenterology》上的一篇文章对Hp的致癌机理进行了最新阐述。这项研究发现，Hp可能通过成纤维细胞生长因子（FGF）来促进胃癌的发生。

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FGF早期从牛组织中提取得到，主要由脑组织分泌。顾名思义，FGF的主要功能是促进成纤维细胞分裂生长，在组织修复愈合领域应用广泛。

临床上，FGF常用于医美手术后的创面修复，也广泛添加在各种美容产品之中。烧伤、溃疡等创面的康复也离不开FGF的强大作用。正因为这种化腐朽为神奇的功能，FGF受到了广大爱美人士的青睐。

然而，FGF强大的促分裂能力也加速了细胞的癌变。研究人员首先发现，胃癌组织中异常表达高丰度的FGFR4，这是一种FGF受体，可以介导FGF的生物效应。

doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016

公共数据库的分析说明，胃癌中FGFR4的高表达与不良预后相关，具体来说就是高表达FGFR4的患者总生存期和无病生存期更短。

进一步的小鼠实验证实，Hp感染会促进胃癌细胞中FGFR4的表达。同时，Hp也激活了胃癌细胞的STAT3分子，并促进了磷酸化STAT3的入核。

一个猜想浮现在研究人员的脑海中：Hp通过激活STAT3通路来上调FGFR4的含量。为了验证这一猜想，他们分别在细胞和小鼠实验中使用了STAT3的抑制剂。正如预料的那样，在Hp感染的胃癌细胞中抑制STAT3后，FGFR4的含量也随之减少。

doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.

STAT3作为一种经典的转录因子，常常通过结合靶基因的启动子来促使下游分子表达。因此，研究人员进一步预测出FGFR4的启动子具有结合STAT3的能力，并利用荧光素酶报告实验加以验证。接下来经过筛选，一共有6个结合位点进入了待选名单。

结合位点的确定则通过染色质免疫共沉淀（ChIP）实验进行。结果表明，这6个候选位点中有2个位点显著结合了STAT3。用IL-6激活STAT3之后，这2个位点的富集丰度明显升高，进一步证明Hp诱导STAT3的活化来上调FGFR4的表达。

doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.

不过，作为FGF的受体，FGFR4并不能单独行使功能，需要FGF的参与方能发挥作用。而FGF又拥有众多亚型，挑选出具体的亚型分子是后续工作的重点。

经过实验和数据库分析，研究人员的目光锁定在了FGF19上。胃癌中FGF19的含量比正常胃组织高，Hp感染后胃癌细胞的FGF19表达进一步上升。

FGF19又是如何发挥功能的？研究团队用FGF19刺激肿瘤细胞，他们发现，FGF19会促进细胞内STAT3的活化，并且这种促进效应由SRC分子介导。

之前的研究已经证实Hp感染后会激活STAT3，进而上调FGFR4。上调的FGFR4结合FGF19后反过来再次激活STAT3。这样的正反馈环路将Hp的生物学效应不断放大。

doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.

可是这样的正反馈环路对胃癌的发生发展又有什么作用呢？研究人员利用细胞学实验发现，正反馈环路的存在促进了胃癌细胞的生长。

细胞周期和细胞凋亡是与细胞生长最相关的两个研究方向，Hp所致的正反馈环路则明显抑制了胃癌细胞的凋亡。抑制环路的关键分子可以使胃癌细胞的生长受限，凋亡增加。

至此，研究人员提出了Hp致癌的关键机制：感染Hp之后，肿瘤细胞会产生大量的FGF19，和FGFR4结合后激活了下游通路，促进了肿瘤的生长。同时，FGF19也会使肿瘤细胞产生更多的FGFR4，将FGF19的致癌效应进一步放大。

doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.

Hp如何促进FGF19的表达仍需要进一步探讨，但关键分子的发现为胃癌的防治提供了新的思路。从40年前的那杯“饮料”开始，Hp的真面目正在一代代科研人员的接力中逐渐明晰。

参考资料：

1、中华医学会, 等.  幽门螺杆菌感染基层诊疗指南（2019年）. 中华全科医师杂志, 2020, 19(5) : 397-402. doi: 10.3760/cma.j.cn114798-20200223-00158.

2、Xing Zhang, et al. Induction of FGFR4 by H. pylori via STAT3 with a feedforward activation loop

involving SRC signaling in gastric cancer. Gastroenterology. 2022; S0016-5085(22)00505-4. doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.

文章来源：https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=171ce28101c5